Category Archives: Stress

BEER-SHEVA, Israel, April, 2013 – Chronic stress increases the susceptibility to an autoimmune disease similar to multiple sclerosis, which is characterized by damage to the nervous system as a result of a directed attack by the immune system on the myelin coating of the nerve cells in the brain, Ben-Gurion University of the Negev researchers have proven. The researchers, Dr. Idan Harpaz and Prof. Alon Monsonego, in conjunction with Prof. Hagit Cohen, characterized for the first time the leading mechanisms which cause damage to immunoregulatory functions of the immune system in mice under chronic stress. 

The researchers’ findings were recently published in the European Journal of Immunology. The researchers showed that the phenomenon is caused, among other things, by damage to release adequate levels of glucocorticoids (steroid hormones termed cortisol in humans and corticosterone in rodents) in response to stimulus and more importantly due to a lack of sensitivity in specific cells of the immune system, which cause pathogenic inflammation, to glucocorticoids. As a result, glucocorticoids cannot effectively inhibit the cells that encourage inflammation, which is what usually happens. Moreover, the researchers showed that exposure to high levels of glucocorticoids in those suffering from chronic stress reduced the number of immune cells in such a way that increased the number of cells that encourage pathogenic inflammation compared to those that inhibit it. It is important to note, that the mechanisms appeared more significantly in females than in males and may explain, in part, the higher rates of autoimmune disease in women than in men. The researchers developed their findings through experiments on mice.

Exposure to stress is one of the most common sources of damage both physically and emotionally. The reaction to stress is characterized by the release of important hormones such as glucocorticoids (released following brain signaling to the adrenal cortex; the hypothalamic-pituitary-adrenal axis) that enable the organism to handle stressful situations (fight or flight). At the same time, high levels of glucocorticoids in those suffering from chronic stress harm the body’s immune system and its ability to adequately cope with immune challenges essential to gain homeostasis. 

Altogether, the results of the current study suggest that while a high level of glucocorticoids generally protect against the worsening of autoimmune diseases, for those under chronic stress, such treatment could lead to a worsening of the symptoms of the autoimmune disease. Therefore, even though steroids is one of the treatments for chronic inflammation, use of such a treatment, particularly in patients suffering from chronic stress, should be carefully weighed and considered.

The researchers believe that testing the function of the HPA axis can be an important diagnostic tool that can be used to determine how well the immune system is operating. The researchers are also investigating the effects of glucocorticoids in aging and age-related neurodegenerative diseases, such as Alzheimer’s, and report that there is apparently a connection between the effects of glucocorticoids on the immune system and aging.

Monsonego and Harpaz are from the Shraga Segal Department of Microbiology and Immunology in the Faculty of Health Sciences. Monsonego is also a member of the National Institute for Biotechnology in the Desert. Cohen is the head of the Anxiety and Stress Research Unit, Division of Psychiatry, Faculty of Health Sciences.

חשיפה לתנאי לחץ (סטרס) הוא אחד  הגורמים השכיחים ביותר הגורמים לפגיעה בגוף ובנפש. חשיפה לסטרס גורמת להפרשת הורמונים חשובים כדוגמת קורטיקוסטרואידים (קורטיזול באדם וקורטיקוסטרון במכרסמים), המאפשרים לאורגניזם להתמודד עם הסכנה בה הוא נמצא (Fight or flight responses) ומהווה את אחד המנגנונים החשובים להישרדותו של הפרט. יחד עם זאת, כאשר החשיפה לתנאי לחץ הינה ממושכת, היא עלולה לגרום לפגיעה סיסטמית במערכות הגוף בכלל ולתפקודה התקין של מערכת החיסון בפרט. אכן, ברוב המחקרים שנעשו עד כה, השראת לחץ פיסיולוגי או פסיכולוגי מתמשך גרם לירידה בתפקוד מערכת החיסון ולעליה ברגישות לתחלואה במחלות זיהומיות. דיכוי מערכת החיסון בעקבות חשיפה לתנאי לחץ מתווכות על ידי הפעלת ציר ה-HPA‏ (Hypothalamic-pituitary-adrenal axis) שבסופו מופרשים קורטיקוסטרואידים מבלוטת יותרת הכליה אשר ידועים ביכולתם  לדכא תאים מעודדי דלקת ועל כן מהווים מרכיב חשוב ביותר בשימוש הרפואי לדיכוי מערכת החיסון במצבים של דלקות כרוניות ובמחלות אוטואימוניות. הבקרה על התהליך הדלקתי הינה קריטית שכן חוסר יכולת ביצירת דלקת אינה מאפשרת התמודדות עם חידקים ווירוסים מחוללי מחלה מחד אך חוסר בקרה על התהליך הדלקתי עלול לגרום לנזק רקמתי ומעלה את הסבירות לחלות במחלות לב, סרטן, דלקות פרקים, אלצהימר, מחלות אוטואימוניות ועוד.

למרות ההשפעה המדכאת של חשיפה לתנאי לחץ על מערכת החיסון, הצטברו במהלך השנים האחרונות מספר עדויות לכך שחשיפה לתנאי לחץ מתמשכים הן בבני אדם והן במודלים עכבריים מעלה את הרגישות לחלות במחלות אוטואימוניות, אשר באופן פרדוקסלי מאופיינות בתגובת יתר של מערכת החיסון כנגד הגוף עצמו דבר הבא לידי ביטוי בתגובות דלקתיות חריפות שאינן מרוסנות. יחד עם זאת, המנגנונים האחראיים לפגיעה בבקרה על פעילות מערכת החיסון כתוצאה מחשיפה לתנאי לחץ מתמשכים אינם ידועים.

במאמר שפורסם לאחרונה “Chronic exposure to stress predisposes to higher autoimmune susceptibility in C57BL/6 mice: Glucocorticoids as a double-edged sword” בירחון המדעי Journal of European immunology  דר’ הרפז עידן ופרופ’ אלון מונסונגו, בשיתוף עם פרופ’ חגית כהן מאוניברסיטת בן גוריון בנגב, אפיינו לראשונה את המנגנונים המובילים  לפגיעה בבקרה על פעילותה של מערכת החיסון בעכברים בעקבות חשיפה ממושכת לסטרס. החוקרים הראו כי חשיפה ממושכת לסטרס העלתה את הרגישות לחלות במחלה המדמה טרשת נפוצה המאופינת בהתקפה מכוונת של מערכת החיסון כנגד שכבת המיילין העוטפת את תאי העצב במח דבר הגורם לפגיעה בהולכה העצבית. החוקרים הראו כי תופעה זו נובעת, בין היתר, כתוצאה מפגיעה ביכולת ההפרשה של קורטיקוסטרון בתגובה לגירוי ולעמידות תאי מערכת החיסון המעודדים דלקת בפני היכולת המדכאת של  גלוקוקורטיקואידים. כתוצאה מיכך, בעקבות חשיפה ממושכת לסטרס, גלוקוקורטיקואידים המופרשים בצורה דרמתית בעקבות דלקת אינם יכולים לעכב באופן יעיל את התאים המעודדים דלקת כפי שמתרחש במצב נורמלי בו תאי מערכת החיסון רגישים לגלוקוקורטיקואידים דבר שעלול כאמור להחריף את התהליך הדלקתי ובכך את הנזק. יתרה מיכך, החוקרים הראו כי חשיפה לרמות גבוהות של גלוקוקורטיקואידים במהלך החשיפה לסטרס הפחיתו את מספר תאי מערכת החיסון באופן יחודי דבר שהביא לעליה ביחס בין תאים המעודדי דלקת לבין אלו שמרסנים אותה. יש לציין כי החוקרים בראשותם של דר’ הרפז עידן ופרופ’ אלון מונסונגו חוקרים את מעורבות הקורטיקוסטרואידים גם במהלך הזיקנה ובמחלות ניווניות תלויות זקנה כגון מחלת האלצהיימר ומדווחים כי כנראה ישנו קשר בין יכולת הבקרה של קורטיקוסטרואידים  על מערכת החיסון ובין תהליך ההזדקנות.

    תוצאות אלו מציעות כי בעוד רמה גבוהותה של קורטיקוסטרון במצב מנוחה מהווה גורם מגן מפני תהליכים המחריפים מחלות אוטואימוניות, חשיפה מוגברת לתנאי לחץ באופן מתמשך ועליה כרונית ברמות קוקטיקוסטרון  גורמת לפגיעה במנגנוני בקרה מרכזיים המפקחים על פעילותם של תאי מערכת החיסון, דבר העלול לגרום לעליה בשכיחותן  והחרפתן של מחלות אוטואימוניות. לכן, למרות שסטרואידים מהווים את אחד מדרכי הטיפול השכיחים ביותר במחלות דלקתיות כרוניות/מחלות אוטואימוניות, שימוש בסטרואידים  בחולים במחלות אלו והחשופים לתנאי לחץ כרוניים בחייהם צריך להישקל ביתר זהירות על מנת למנוע את החרפת המחלה.